의약/ODTs

| Summary

그림 1. 물 없이 먹는 알약
(ODTs: Orally Disintegrating Tablets)

ODTs(구강내 붕해정)은 물 없이 복용 가능한 알약을 의미합니다. 야외에서 물이 없을 때에도 복용이 가능하고, 타인에게 복용사실을 알리고 싶지 않을 때에도 유용합니다. ODTs는 입 안에서 침만으로 녹아야 하기 때문에 기존의 정제와는 다른 방식의 생산이 요구됩니다.

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정제 물질 구성

원약: 의약품에 포함되는 유효성분

부형제: 일반적으로 원약은 매우 적은 함량이 들어있기 때문에 취급 및 보존을 위해 부형제가 사용됩니다. 부형제는 정제로서의 형태를 만들고, 원약을 수분, 자외선 등으로부터 보호합니다. 유당, 결정 셀룰로오스, 녹말 등이 사용됩니다.

결합제: 부형제만으로 알약 형태로 굳어지기 어려운 경우 사용됩니다. 셀룰로오스 유도체 등이 있습니다.

붕해제: 구강(혹은 소화기관)의 수분을 이용해 알약을 붕괴시키고 유효성분의 방출을 돕기 위해 사용됩니다. 전분, 셀룰로오스, 탄산염, Cros povidone 등이 사용됩니다.

활택제: 분체의 유동성을 향상시키고 알약을 성형하기 위한 충전이나 압축 성형을 돕기 위해 사용됩니다. Magnesium sterate, Hydrogenated vegetable oil, 탈크 등이 사용되고 있습니다.

피복제: 알약을 습기 및 빛으로부터 보호하며, 쓴맛을 느끼지 않도록 합니다. 제제에 따라 위에서 녹지 않고 장에서 녹을 수 있도록 하는 역할도 합니다. 수크로스, 왁스, 폴리머 등이 있습니다.

ODTs에 필요한 성질

ODTs는 위의 성질 외에도 다음과 같은 성질이 필요합니다.

1. 빠른 분해성
자연스럽게 녹을 수 있도록 빠른 시간 내에 고운 입자가 되어야 합니다.

2. 높은 강도
물에 잘 녹으면서도 의약품 운송시 깨지지 않도록 높은 강도가 필요합니다.

3. 복용성(맛,식감)
구내에서 붕괴될 때 쓴 맛이나 모래알 같은 식감을 느낄 수 있으므로 이러한 느낌이 나지 않도록 해야 합니다.

그림 2. ODTs

성질 1은  필수불가결의 조건입니다. 이를 실현하기 위해서는 알약을 성형하기 위한 압력이나 원약·부형제·결합제 등의 물성 및 이들 조합 등이 중요합니다.

성질 2는 알약 일반적으로 요구되는 성질이지만 강도를 높일 수록 입 안에서 붕괴하기 어려워집니다. 따라서 적절한 강도를 주기 위한 조치가 중요합니다.

성질 1과 2에 대해서는 화학 물질의 종류가 영향을 주는 것은 물론 같은 화학 물질이라도 정제의 원료가 되는 입자의 크기와 형상, 즉 분체 특성에 의해서 크게 변합니다.
따라서 분체특성의 제어나 평가는 기존 정제 작성 때보다 더욱 중요해 집니다.

성질 3은 약을 캡슐 형태로 만드는 기존 방법으로는 해결할 수 없습니다. 따라서 새로운 프로세스의 개발이 요구됩니다.

1. 성질 1,2(빠른 분해성 및 강도)를 달성하기 위한 초미분쇄

일반적으로 부형제 입자와 결합제 입자의 크기에 따라 정제의 강도와 분해(붕괴) 시간이 변화하는 것으로 알려져 있습니다.

T.Yokozawa 및 N.Maruyama(2016)의 연구에 따르면 건식 직접 압력 법으로 메틸 셀룰로오스계의 분체를 결합제로 사용했을 때, 20μm 이하의 미세한 입자를 사용하면 경도가 커지며, 입자 지름이 작아질수록(최소4. 3μm)붕괴성이 높아집니다. 반면 만니톨(Mannitol) 등은 초미분쇄하면 오히려 유동성이 나빠져 제제에 맞지 않게 됩니다. ODTs의 생산에는 이러한 지식들이 이용되고 있습니다.

기존의 의약품 분쇄의 경우 미분쇄(수 십 μm)에는 핀 또는 분쇄 디스크를 이용한 플레이트 형태의 Fine impact mill UPZ가, 초미분쇄(수μm)에는 Spiral jet mill AS가 주로 사용되었습니다.  AS분쇄품보다 좁은 입자경 분포를 가지는 제품이 필요한 경우에는, 기류식형 분급기를 내장한 AFG가 사용되었습니다.

그러나 ODTs는 지금까지보다 더욱 미세한 입자가 요구되고 있습니다. 이에 따라 높은 분쇄도 및 정밀도를 가진 충돌식 초미분쇄기 Mill micron Jet mill Q type MJQ가 사용되고 있습니다. MJQ는 결합제로 사용되는 다당류나 피복제로 사용되는 왁스 등을 기존의 Jetmill보다 더욱 정밀하고 높은 처리능력으로 분쇄할 수 있습니다.

그림 3. 충돌식 제트밀 MJQ

2. 성질 3(복용성)을 개선하기 위한 초미분쇄 및 건식입자혼합화기술

ODTs는 일반 정제 복용에 비해 입안에 알약이 머무는 기간이 매우 깁니다. 따라서 약의 쓴맛을 느끼는 기간도 길어지기 때문에 복용성에 문제가 있을 수 있습니다. 이를 해결하기 위해 쓴맛을 느끼게 하는 원인인 원약, 혹은 원약과 부형제의 복합체를 코팅하는 방법이 사용되고 있습니다.

하지만 여기서 한 가지 문제가 있습니다. 코팅으로 인해 물에 녹기 힘든 원약이 많아져 입자경이 커지면 녹을 때까지 입안에서 꺼칠꺼칠한 느낌(모래알)을 느끼게 됩니다. 이를 막기 위해서는 입도를 가능한 한 작게 할 필요가 있습니다.
그러나 반대로 미세화에 따라 원약 코팅이 어려워지는 문제가 발생합니다.현재 의약품 입자의 코팅 기술로 널리 사용되고 있는 유동층식 코팅으로는 초미분의 유동화가 어려워 코팅액을 분무해도 코팅이 어렵습니다.

이에 따라 미립자에 한층 더 작은 입자를 피복할 수 있는 건식입자 복합화 장치(Nobilta NOB, Mechanofusion AMS)가 주목받고 있습니다. 이 장치를 사용하면, 분말상의 피복제를 원약 미립자에 피복할 수 있습니다.

그림 5. 탁상형 Nobilta(NOB)

8 cooling nob

그림 6. 고냉각형 Nobilta

9 ams

그림 7. Mechanofusion AMS

위의 장치들은 다음과 같은 특징을 가지고 있습니다.

    – 잔류 용매가 없습니다.
    – 건조공정이 불필요합니다 = Running cost가 작습니다.
    – 처리 시간이 짧습니다.

  위의 기기들을 이용한 다양한 연구들이 이뤄졌습니다.
  예를 들면, API의 표면에 첨가제를 피복해 정제제조성과 용출특성을 평가한 연구가 있으며(M. Hujinaga, Y. Yoshihashi, E. Yonemochi, and K. Terada, Journal of the Society of Powder Technology, vol.48, pp.618-624 (2011)),
 DPI carrier로서 Lactose 입자표면을 개질한 연구로써 M. Kumon, M. Suzuki, E. Yonemochi and K. Terada, Chem. Pharm. Bull. and Q. Zhou, L. Qu, I. Larson, P. J. Stewart, D. A. V. Morton, J. Powder Technology, vol. 207, 1-3, pp. 414-421 (2011) 등이 있습니다.

또한 최근에 Nobilta를 이용해 API의 분쇄 및 구형의 granulation을 동시에 진행한 연구결과가 발표되었습니다. ( “The 31st proceedings of Annual meeting of the academy of Pharmaceutical Science and Technology” reported by T. Niwa and K.Kondo, Round table 2 “Spherical grinding method: hybridization of dry grinding and sherardizing”, 61 (2016) reported by T. Niwa, and Intl. J. Pharmaceutics, vol.483, pp.101-109(2015) reported by K. Kondo, A. Kato and T. Niwa, Intl. J. Pharmaceutics, vol.453, pp.523-532(2013) reported by K. Kondo, N. Ito, T. Niwa and K. Danjo reported.)

 위의 연구에서 얻어진 입자에 Nobilta를 이용해 건식 코팅까지 진행한 연구도 발표되었습니다.(“The 31st proceedings of Annual meeting of the academy of Pharmaceutical Science and Technology”, pp.140 reported by T. Niwa, K.Kondo and A. Kato)

위와 같은 기술을 바탕으로 ODTs에 적합한 성질을 가진 입자들을 만들 수 있습니다.

3. 성질 1과 2(빠른 분해성과 강도)에 관한 분체측정기술

이처럼 ODTs에 사용되는 분체는 기존의 정제에 사용되는 원료입자와는 다른 성질이 요구됩니다. 이에 따라 피복제를 포함한 원약 입자, 부형제나 결합제 등과의 혼합, 그 후의 타정기에의 충전, 타정시 등에 트러블을 일으키는 일이 있습니다. 이를 해결하기 위해서는 활택제의 적절한 혼합기법의 선택과 운용, 또는 각종 원료의 입자경 조정 등이 필요하지만, 그러한 방대한 처방을 실제 장치로 테스트하는 것은 비현실적입니다.

이에 따라 지금까지의 공정에서 문제가 없었던 분체의 특성들을 파악해 ODTs의 원료 혹은 혼합품, 조립품의 분체특성을 지금까지의 분체 특성에 맞추는 방법이 이용됩니다. 분체의 특성 중에서도 유동성 혹은 분류성과 관련된 각종 값의 차이가 문제를 발생시키는 경우가 많습니다. 그러므로 안식각, 밀도(겉보기 밀도, 진밀도), 붕괴각, 스패츌러 각 및 이들 수치에서 계산되는 Carr의 유동성지수 혹은 분류성 지수를 측정하는 것이 필요합니다.

이와 같은 특성치를 측정하기 위해 저렴한 측정기들이 사용되기도 하지만 이러한 측정기구들은 척정자에 따른 차이가 큽니다. 또한 측정조건에 따라 값이 크게 달라지기 때문에 이러한 결점들을 해결할 수 있는 측정기가 필요합니다.

| Test device

PT-X

Powder test PT-X는 분체의 다양한 특성을 측정하는 기구입니다.

PT-X는 의약품 뿐만이 아니라 다양한 Powder의 분체 특성 측정에 사용되고 있습니다. 이와 관련하여 당사의 본사 홈페이지에서는 300종류 이상의 분체의 측정결과를 공유하고 있으니, 해당링크를 참조 부탁드립니다.(일본어)

 

 

e200LS

e200LS는 건식 흡입식 Air jet sieve로써, 일본, 미국, 유럽 등 세계 각국에서 사용 중입니다. e200LS는 특히 셀룰로오스 결정의 Classification 시험 확인용으로 사용되고 있습니다.

 

VBL

Wet sieving 장치인 VBL은 ODTs 붕괴제로 주목받고 있는 crospovidone(Polyvinylpyrrolidone)의 입도시험에 사용되고 있습니다. 약전에 따르면, 불용성 crospovidone은 Type A와 Type B의 2가지로 분류됩니다. 분류 기준은 wet sieving 후 sieve를 통과하는지의 여부입니다. 문제는, 불용성 crospovidone이 물을 흡수해 부풀어오른다는 것입니다. 그림 11과 같이 수동으로 sieving 하는 것은 비용이 저렴하지만 여러가지 문제가 있습니다.  1.물의 분산이 일정하지 않습니다. 
2. 분말의 분산이 일정하지 않습니다.
불용성 crospovidone은 부풀어오르기 때문에 물이 넘치지 않도록 조심스럽게 물을 뿌려야 합니다. 이에 따라 스프레이의 힘을 약화시켜야 하기 때문에 샘플의 분산이 억제되고 sieving의 효율성이 떨어집니다.

그림 8. Powder test PT-X

그림 9. Air jet sieve e200LS

그림 10. Viblette VBL

그림 11. Manual wet sieving

당사의 기기는 분체 뿐만 아니라 Tablet의 평가도 가능합니다. 일반적으로 Tablet의 물리적 평가에는 경도, 연성, 분해 특성 등이 측정 요소입니다. 그 밖에 중요한 요인은 구강 내의 분해 상황 및 그것과 관련된 수분의 흡수 속도입니다. 

Peneto Analyzer PNT-N은 물의 흡수 속도를 측정하는 기구입니다.  해당 기기를 이용한 최근 연구에서, 물의 흡수도 변화를 관찰함으로써 붕괴제의 배합량, 압축조건을 최적화 할 수 있는 것이 밝혀졌습니다. (T.Takatori, 2016, The 31st proceedings of Annual meeting of the academy of Pharmaceutical Science and Technology, “The designing of fast disintegrating tablets by water penetration method”, pp.235 )

그림 12. Peneto Analyzer PNT

그림 13. Tablet 측정용 Colanta cell

| PNT & Colanta cell에 의한 ODTs의 테스트